- Il enseignait encore à l'université de Rome, sa ville natale, lorsqu'en 1934, à la suite des expériences décisives de Frédéric et Irène Joliot-Curie sur la radioactivité artificielle et de la découverte du neutron par James Chadwick, il eut l'idée de mettre à profit la neutralité électrique de cette particule nucléaire pour l'utiliser à bombarder des noyaux atomiques. Alors que les protons et les particules alpha, qui sont des ions positifs, sont violemment repoussés par tous les autres noyaux, qui sont également positifs, les neutrons devaient constituer de précieux projectiles pour atteindre les cibles nucléaires.
Fermi put vérifier sa prédiction et découvrit qu'il y avait intérêt à ralentir les neutrons pour les faire intervenir avec un rendement relativement élevé dans les réactions nucléaires. Ces travaux lui valurent de recevoir le prix Nobel de physique en 1938. Et c'est alors qu'il décida d'émigrer aux États-Unis, où l'université Columbia le comptait déjà depuis plusieurs années parmi ses conférenciers réguliers.
La découverte du phénomène de la fission de l'uranium étant intervenue peu de temps après, Fermi suggéra dès le mois de mars 1939 aux experts de la marine américaine la possibilité de provoquer soit une réaction contrôlable en utilisant des neutrons ralentis, soit une réaction explosive au moyen des neutrons rapides, tels qu'ils sont libérés par la fission.
En juillet 1941, Fermi et ses collaborateurs de Colombia construisirent le premier " réseau " de graphite et d'uranium. Il était formé d'un bloc de graphite de près de 2 m. 60 de côté, destiné à ralentir les neutrons, et d'une série de boîtes renfermant au total 7 tonnes d'oxyde d'uranium. Ce dispositif permit d'élucider les facteurs essentiels de la réaction en chaîne. Et c'est sur son modèle que fut installée à Chicago la première pile atomique, dont le fonctionnement automatique commença le 2 décembre 1942. " A notre connaissance, a écrit le professeur Henry D. Smith, cela constituait la première expérience que des êtres humains eussent jamais faite sur une réaction en chaîne utilisant l'énergie nucléaire. "
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